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在新藥研發(fā)的漫長(zhǎng)過程中，高達(dá)90%的候選藥物因藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不佳或安全性問題而折戟沉沙。如何盡早、快速、準(zhǔn)確地評(píng)估化合物在體內(nèi)的“旅程"——即吸收、分布、代謝和排泄，成為了決定研發(fā)成敗、節(jié)約數(shù)億成本的關(guān)鍵。而在這場(chǎng)與時(shí)間和成本的賽跑中，Wistar大鼠（Wistar rat）及其衍生的全套生物試劑，構(gòu)成了ADME研究體系中不-可或-缺、久經(jīng)考驗(yàn)的黃金基石。

IPHASE作為體外遺傳生物試劑引-領(lǐng)者，研發(fā)、生產(chǎn)了全套Wistar大鼠體外ADME研究的全套試劑，包含Wistar大鼠肝微粒體（Wistar rat liver microsomes）、Wistar大鼠肝S9（Wistar rat liver S9 Fraction）、Wistar大鼠腸S9（Wistar rat Intestinal S9 Fraction）、Wistar大鼠腎S9（Wistar rat Kidney S9 Fraction）、Wistar大鼠肺S9（Wistar rat Lung S9 Fraction）、Wistar大鼠懸浮肝細(xì)胞（Wistar rat Suspension Hepatocytes）、Wistar大鼠貼壁肝細(xì)胞（Wistar rat Plateable Hepatocytes）、Wistar大鼠血清（Wistar rat Serum）及Wistar大鼠血漿（Wistar rat Plasma），為客戶藥物篩選提供一站式的技術(shù)支持和解決方案。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

01    Witar大鼠:藥物ADME研發(fā)的關(guān)鍵模型

Wistar大鼠（Wistar rat）作為歷史-上最-早被專門培育用于生物醫(yī)學(xué)研究的遠(yuǎn)交系大鼠之一，因其穩(wěn)定的生理特性、清晰的遺傳背景、較強(qiáng)的繁殖能力、良好的藥物反應(yīng)一致性和對(duì)疾病易感性強(qiáng)等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于藥代動(dòng)力學(xué)和毒性研究。其微粒體、S9組分可高效模擬藥物在體內(nèi)的代謝過程，懸浮型肝細(xì)胞適用于短期代謝穩(wěn)定性測(cè)試，貼壁肝細(xì)胞則能維持更長(zhǎng)時(shí)間的功能表達(dá)，便于深入探究酶誘導(dǎo)或抑制效應(yīng)，而血清、血漿成分便于直接研究藥物的血液穩(wěn)定性，對(duì)給藥劑量起到了關(guān)鍵性研究。這些試劑共同構(gòu)建了從初篩到驗(yàn)證的完整體外代謝研究平臺(tái)，顯著提升了化合物早期篩選的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，Wistar大鼠扮演著無-可替-代的角色：

 卓-越的預(yù)測(cè)性與標(biāo)準(zhǔn)化 

經(jīng)過數(shù)十年的使用，Wistar大鼠的生理數(shù)據(jù)（如器官重量、血流量、酶活性基線）已積累了海量的歷史數(shù)據(jù)庫。這為不同實(shí)驗(yàn)室、不同時(shí)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供了極其可靠的參照基準(zhǔn)，確保了數(shù)據(jù)的可比性、可重復(fù)性和對(duì)人體藥代動(dòng)力學(xué)行為的預(yù)測(cè)性。

 臨床前研究的“中-流砥-柱" 

從早期的藥效學(xué)篩選到關(guān)鍵的GLP合規(guī)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，Wistar大鼠都是最-常用的模型之一。其在藥物分布（如組織分布研究）和排泄（如膽汁、尿液、糞便排泄研究）方面的數(shù)據(jù)，是向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申報(bào)資料的有力證據(jù)。

 數(shù)據(jù)銜接的橋梁 

在體外代謝數(shù)據(jù)與整體動(dòng)物體內(nèi)行為之間，Wistar大鼠的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究是至關(guān)重要的銜接步驟，能夠有效進(jìn)行體外-體內(nèi)外推，為首-次人體試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供科學(xué)依據(jù)。

總而言之，選擇Wistar大鼠，就是選擇了一條經(jīng)過時(shí)間驗(yàn)證的、可靠且高效的研發(fā)路徑。

02    洞悉藥物代謝核心：體內(nèi)-體外完整代謝途徑的工具箱

現(xiàn)代藥物研發(fā)追求高通量和精細(xì)化。因此，利用Wistar大鼠的特定器官和組織制備的體外亞細(xì)胞組分，成為了深入研究藥物代謝和相互作用的“手術(shù)刀"。我們的Wistar大鼠ADME一站式解決方案，為您提供從組織到細(xì)胞、從宏觀到微觀的完整工具箱，也為您洞悉體內(nèi)-體外代謝途徑的流程添磚加瓦。

 微粒體 

微粒體是通過差速離心法得到的亞細(xì)胞組分，本質(zhì)是“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)"碎片打包形成的小囊泡。不同器官的微粒體代表了該器官特-有的代謝途徑。使用Wistar大鼠這一標(biāo)準(zhǔn)化模型，使得數(shù)據(jù)更具可比性和預(yù)測(cè)性。

肝臟是藥物代謝最重要、最-豐富的器官。肝微粒體是ADME研究的金標(biāo)準(zhǔn)工具， 富含幾乎所有主要的CYP450酶（如CYP3A4, 2D6, 2C9, 1A2等）和II相結(jié)合的UGT酶，可用于代謝穩(wěn)定性評(píng)估、藥物-藥物相互作用評(píng)估及代謝表型與代謝物鑒定；腸微粒體是口服藥物的“首過關(guān)卡"，腸道上皮細(xì)胞（特別是小腸）表達(dá)豐富的代謝酶，是口服藥物進(jìn)入全身循環(huán)前的第-一道代謝屏障，其內(nèi) 高表達(dá)CYP3A4和UGT酶，與肝臟有重疊但也有其獨(dú)特性，可解釋口服生物利用度及指導(dǎo)劑型藥物開發(fā)；腎臟不僅是排泄器官，也具備重要的代謝功能，尤其對(duì)于經(jīng)腎臟排泄的藥物。腎微粒體富含多種水解酶（如酯酶、肽酶）和UGT酶，但CYP450酶含量遠(yuǎn)低于肝臟，可用于研究腎臟特異性代謝、評(píng)估腎毒性風(fēng)險(xiǎn)及理解腎臟清楚機(jī)制等；最后，肺微粒體是吸入藥物的“門戶衛(wèi)士"，對(duì)于吸入性藥物和治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物，肺部是靶器官，也是代謝場(chǎng)所。肺微粒體含有獨(dú)特的CYP酶，如CYP2A13、CYP2F1等，這些酶對(duì)某些異物具有高代謝活性，用于評(píng)估吸入藥物的局部代謝、解釋器官特異性毒性及開發(fā)呼吸道靶向藥物。

總之，從統(tǒng)一的Wistar大鼠來源獲取這些不同器官的微粒體，構(gòu)成了一個(gè)*而協(xié)同的體外研究平臺(tái)，幫助客戶深入理解藥效和毒性地機(jī)制，降低后期開發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

 S9組分 

S9組分的制備可以看作是獲取微粒體過程的一個(gè) “前置步驟" 。它比制備微粒體更快速、更簡(jiǎn)單，能保留更全面的代謝能力。S9 是胞質(zhì)溶和微粒體的混合物，它包含了細(xì)胞質(zhì)中所有的可溶性酶（如磺基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、醇/醛脫氫酶等）和囊泡化的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（即微粒體，含CYP450酶和UGT酶）。

S9同微粒體研究意義類似，但又比微粒體更全面。肝S9提供了比肝微粒體更接近生理狀態(tài)的代謝環(huán)境，可全面進(jìn)行代謝穩(wěn)定性篩查及鑒定代謝產(chǎn)物，誘導(dǎo)后的肝S9更是遺傳毒性試驗(yàn)代謝活化系統(tǒng)的“金標(biāo)準(zhǔn)"；腸S9綜合評(píng)估藥物在腸壁經(jīng)歷的所有代謝反應(yīng)，可精準(zhǔn)評(píng)估口服生物利用度，也用于研究腸道菌群與宿主代謝的交互作用；腎S9是水解和結(jié)合反應(yīng)的重要器官，完整模擬前體藥物的腎臟激活和評(píng)估其在腎臟中的解讀途徑；肺S9可全面評(píng)估藥物和外源物在肺部的代謝激活與解毒。肺S9可以同時(shí)評(píng)估I相氧化和II相結(jié)合（如硫酸化）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，也用于環(huán)境毒物與藥物肺毒性的機(jī)制研究，環(huán)境毒物與藥物肺毒性的機(jī)制研究。

綜上，Wistar大鼠各器官的S9組分，為我們提供了一套快速、經(jīng)濟(jì)且全面的“代謝初篩工具"。它們能夠模擬藥物在特定靶器官內(nèi)可能經(jīng)歷的完整代謝網(wǎng)絡(luò)，尤其在研究II相結(jié)合代謝占主導(dǎo)或I相/II相代謝接連發(fā)生的藥物時(shí)，具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。

 原代肝細(xì)胞（Primary Hepatocytes）

原代肝細(xì)胞是采用兩步膠原酶灌注法直接從肝臟器官中分離、得到的具有高活力、保持完整生理功能的單個(gè)肝細(xì)胞，其完整保留了體內(nèi)肝臟的所有藥物代謝酶（I相、II相）、轉(zhuǎn)運(yùn)體、輔因子及細(xì)胞結(jié)構(gòu)，提供了一個(gè)無-與倫比的綜合性功能單元，是連接簡(jiǎn)單的體外酶系統(tǒng)與復(fù)雜的整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之間最關(guān)鍵的橋梁。

原代肝細(xì)胞通常根據(jù)存活時(shí)間和狀態(tài)分為懸浮肝細(xì)胞（Suspension hepatocytes）和貼壁肝細(xì)胞（Plateable hepatocytes）。懸浮肝細(xì)胞是即用型細(xì)胞，其代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體功能最-為鮮活，但也最不穩(wěn)定，通常在4-6小時(shí)內(nèi)活性顯著下降，且因?yàn)槠鋺腋o極性，細(xì)胞在培養(yǎng)板上無法形成功能性的膽管網(wǎng)絡(luò)，常用于藥物代謝穩(wěn)定性、代謝表型分析及代謝物譜鑒定；貼壁肝細(xì)胞可恢復(fù)細(xì)胞極性，其肝特異性功能（如白蛋白合成）在貼壁后24-48小時(shí)達(dá)到一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的平臺(tái)期，并可維持?jǐn)?shù)天，常用于CYP450酶誘導(dǎo)研究、膽管外排轉(zhuǎn)運(yùn)體研究、機(jī)制性藥物性肝損傷研究和慢代謝研究，現(xiàn)在更是小核酸藥轉(zhuǎn)染及自有攝取試驗(yàn)的必-備模型！         

因此，原代肝細(xì)胞是獨(dú)-一無-二，是任何亞細(xì)胞組分（微粒體、S9）都無法比-擬的。對(duì)于微粒體、S9和原代肝細(xì)胞，不同試驗(yàn)?zāi)康目蛇x擇不同模型！三者對(duì)比數(shù)據(jù)如下：

 血清、血漿 

血清、血漿是是藥物研發(fā)過程中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究和生物標(biāo)志物分析不-可或-缺的生物樣本，是藥代動(dòng)力學(xué)研究的基石，用于暴露量的評(píng)估和蛋白結(jié)合率的測(cè)定；也是安全性評(píng)價(jià)的“預(yù)警系統(tǒng)"，通過分析血清/血漿中特定的酶學(xué)指標(biāo)（如ALT、AST反映肝損傷；CREA、BUN反映腎損傷），可以靈敏地檢測(cè)藥物可能引起的器官毒性，是臨床前安全性評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容；更是藥效學(xué)與生物標(biāo)志物研究的窗口，可以檢測(cè)血清/血漿中疾病相關(guān)生物標(biāo)志物（如細(xì)胞因子、激素水平）的變化，從而評(píng)估候選藥物的藥效作用機(jī)制和療效。

總而言之，在藥物研發(fā)的體系中，血清/血漿作為這一過程的“報(bào)告者"，通過藥時(shí)曲線反應(yīng)藥物在整體動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)暴露過程，是藥代動(dòng)力學(xué)與安全性評(píng)價(jià)的黃金標(biāo)準(zhǔn)。而深入到器官與細(xì)胞水平，肝、腎、腸、肺等組織的微粒體則化身為一臺(tái)臺(tái)精密的“代謝探測(cè)儀"，專門解析藥物在關(guān)鍵靶器官中由CYP450等I相酶主導(dǎo)的核心代謝命運(yùn)；S9組分進(jìn)一步提供了更全面的“代謝全景圖"，同步評(píng)估I相與II相代謝反應(yīng)，尤其在遺傳毒性試驗(yàn)中不-可或-缺。最終，原代肝細(xì)胞作為這一平臺(tái)的金標(biāo)準(zhǔn)，將代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)融為一體，成為了模擬肝臟真實(shí)生理環(huán)境、實(shí)現(xiàn)高預(yù)測(cè)性體外-體內(nèi)外推、并早期預(yù)警藥物性肝損傷的“終-極體外模型"。正是這一完整的"工具包"，使得科研人員能夠?qū)訉由钊氲啬M、解密候選藥物的體內(nèi)代謝途徑，極大地優(yōu)化了先導(dǎo)化合物，并降低了臨床前研究的失敗風(fēng)險(xiǎn)。而作為藥物ADME研發(fā)的關(guān)鍵模型的Wistar大鼠，應(yīng)具備完整的體外研究體系及模型。IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，就Wistar大鼠血清、血漿及其相應(yīng)器官衍生物，可為客戶提供一站式體外ADME研究解決方案，助力客戶的新藥研發(fā)！

03    IPHASE 產(chǎn)品

IPHASE可為客戶提供一站式Wistar大鼠體外ADME研究模型，包含Wistar大鼠肝微粒體（Wistar rat liver microsomes）、Wistar大鼠肝S9（Wistar rat liver S9 Fraction）、Wistar大鼠腸S9（Wistar rat Intestinal S9 Fraction）、Wistar大鼠腎S9（Wistar rat Kidney S9 Fraction）、Wistar大鼠肺S9（Wistar rat Lung S9 Fraction）、Wistar大鼠懸浮肝細(xì)胞（Wistar rat Suspension Hepatocytes）、Wistar大鼠貼壁肝細(xì)胞（Wistar rat Plateable Hepatocytes）、Wistar大鼠血清（Wistar rat Serum）及Wistar大鼠血漿（Wistar rat Plasma）等產(chǎn)品。具體產(chǎn)品信息如下：

IPHASE產(chǎn)品均來源清晰，所選Wistar大鼠均為SPF級(jí)別，每類產(chǎn)品均有嚴(yán)格質(zhì)控，所購產(chǎn)品附有IPHASE內(nèi)部質(zhì)控COA，對(duì)產(chǎn)品保質(zhì)保量，是候選化合物篩選、后續(xù)藥物研發(fā)不-可或-缺的模型選擇！